税，厘定规章，严加查巡，惩办渎职之吏，重罚枉法之徒，盐道境况肃然有序，朝廷激赏之。因政绩卓然，王佐擢升户部尚书，兼署吏部。当时，战事频繁，耗资巨大，国库亏虚，全靠王佐从容调剂，节缩有方，国家财力尚未匮乏。
瓦剌大举入侵，宦官王振挟英宗亲征，诸公、侯、伯、尚书、侍郎以下50万人马仓促出发，刚至宣府，即遇暴风雨。王佐与兵部尚书邝野恐出兵不利，要求停止进发，遭到王振拒绝。二人怀揣奏疏跪于草丛，苦苦哀求，要求见皇上，从朝至暮，不得所请。大军到达大同，监军郭敬报告敌军实情，王振才感到形势不利，下令退兵，却又让皇帝绕道宣府，临幸自己的老家蔚州。王佐、邝野鉴于战事已迫在眉睫，请皇上急速入关避敌，并加强后军戒备，王振不予理睬。二人进帐面请，王振派人拉出，并让其跟随老营行动。明军退至怀来县土木堡，被瓦剌军围攻，明军大败，土木堡一役，明英宗被俘，王佐等66名大臣罹难，数百名侍从丧生，50万大军覆没。
朝廷为旌王佐气节，特赠“荣禄大夫、少保尚书”，并下谕葬祭，旨授其子震为户部主事。后朝廷再下谕旨，于庆云县枣园桥西三王村敕造“王佐祠”，春秋祭祀。明宪宗成化年间，赐王佐谥号“忠简”。