书丞陈声多次向孙皓说王蕃的坏话，孙皓也因王蕃不顺从自己而对他早就有所不满。后来，王蕃因为酒醉失态惹孙皓不满，被处死。王蕃死去的同一年，万彧作为孙皓的亲信出任右丞相，以制衡担任左丞相的老臣陆凯。次年春，万彧奉命接管原由陆凯镇守的军事重镇巴丘。孙皓向晋国开战，万彧与左大司马施绩负责荆州方向的攻势，万彧负责攻打襄阳，后被晋将胡烈击败，万彧被征召回朝，其间曾推荐楼玄主持宫禁。
孙皓不顾众人反对，用车载着自己后宫上千人，率大军从牛渚西进伐晋，结果途中被大雪所阻，士兵们怨声载道，甚至还出现倒戈的传言，因此孙皓只好下令还师。孙皓还师前，万彧与右大司马丁奉、左将军留平曾私下商议先自行回去，后被孙皓得知，介于三人都是重臣并没有马上处置。当年，丁奉病逝，家属被孙皓流放。一次孙皓出去游玩还没有回来，万彧和名将留赞之子商议废掉孙皓，但不小心走露了消息。孙皓回来后，就摆了个鸿门宴招待万彧和留平，赐二人毒酒，幸好孙皓的侍者私自减少了二人的酒量。不过两人觉察到了不对劲，服用了解药才没有死，但万彧回家后就自杀了，留平也在家中忧郁而死。在万彧死后，他的家属被孙皓流放到庐陵。